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Zu Beginn des Films befindet sich Captain Jack Sparrow (Johnny Depp) in London, wo er seinen Kameraden Gibbs (Kevin R. McNally) aus dem Kerker befreien will. Dies schlägt allerdings fehl und er landet in Handschellen vor dem König und soll sich zusammen mit Captain Hector Barbossa (Geoffrey Rush) auf die Suche nach der Quelle des ewigen Lebens machen. Natürlich kann Jack aus dem Palast fliehen und trifft in einer dunklen Kaschemme zuerst auf seinen Vater, Captain Teach, der ihm berichtet, dass für die Unsterblichkeit durch die Quelle ein Ritual nötig ist, für das die Träne einer Meerjungfrau und zwei besondere Kelche benötigt werden. Dann trifft er auf seine alte Flamme Angelica (Penélope Cruz), der einzigen Frau, der er jemals Gefühle entgegen gebracht hat. Was er aber nicht weiß, sie ist die Tochter des berüchtigten Piraten Blackbeard (Ian McShane). Auf dessen Schiff wacht er, nachdem Angelica ihn betäubt hatte, auf. Das Abenteuer auf der Suche nach der Quelle des Lebens beginnt, denn auch Blackbeard ist auf der Suche danach. Ihm wurde nämlich prophezeit, dass er durch die Hand Barbossas sterben wird, der Rache an ihm nehmen will, weil Blackbeard verantwortlich dafür ist, dass er sein Bein verloren hat.
Zunächst einmal heißt es, die Träne einer Meerjungfrau zu bekommen. Dafür steuert Blackbeard White Cap Bay an und stellt den Meerjungfrauen eine Falle. Tatsächlich kann auch eine gefangen werden, die bildhübsche Syrena.
Nun steuern sie die Insel an, auf der sich die Quelle befinden soll, um dort als Erstes nach den beiden Kelchen zu suchen. Diese Aufgabe wird Sparrow von Blackbeard aufgezwungen und dieser macht sich allein auf die Suche. Allerdings findet er statt der Kelche, die bereits von den Spaniern an sich genommen wurden, Barbossa und macht sich mit ihm zusammen auf die Jagd nach den Spaniern. Gemeinsam können sie die Kelche aus dem Lager der Spanier entwenden und Jack macht sich damit auf den Weg zu Blackbeard. Allerdings folgt ihm Barbossa zusammen mit den Engländern und auch die Spanier sind hinter ihm her.
Als Sparrow und die Truppe von Blackbeard die Quelle schließlich finden, kommt es zum Kampf zwischen ihnen, den Engländern und den Spaniern. Dabei zerstören die Spanier die Quelle und Blackbeard und Angelica werden von Barbossas mit Gift präpariertem Schwert tödlich verletzt. Um Angelica zu retten, vertauscht Jack die beiden Kelche, von denen einer die Träne enthält, weil er weiß, dass Angelica in jedem Fall ihren Vater retten will. Denn das Ritual funktioniert nur, wenn einer die Träne und ein anderer das Quellwasser ohne Träne trinken, denn dann geht die Lebensenergie des einen auf den anderen über, wobei der ohne Träne stirbt.
Blackbeard stirbt, Angelica überlebt und Barbossa bekommt Blackbeards Zauberschwert und dessen Crew und Schiff. Jack setzt Angelica auf einer einsamen Insel aus, bekommt von Gibbs die Miniatur-Pearl in der Flasche und fragt sich, wie er sie wieder groß bekommt.

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